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亚历山大成为了马其顿王族中唯一健全的男性继承人。
然而，腓力二世的去世也给了雅典和底比斯等希腊城邦重新赢得独立的机会。
雅典在德摩斯梯尼的领导下，再次掀起了反马其顿的斗争。
伯罗奔尼撒各邦（除麦加洛波利斯和美塞尼亚外）也团结在斯巴达之下，展开反马其顿的斗争。
面对这种局面，亚历山大迅速采取行动，首先镇压了马其顿贵族的谋叛，然后率军南下，越过温泉关，进入福基斯，在特尔斐召开近邻同盟会议，重掌腓力时代盟主的大权。
接着，他进军伯罗奔尼撒，控制了斯巴达以外的各邦。
雅典虽然没有直接受到亚历山大的军事打击，但也因惧怕其强大的军事力量，不得不派使节向亚历山大请罪，承认他为希腊的霸主。
前336年秋，亚历山大在科林斯召开希腊同盟大会，除斯巴达外各邦皆有代表参加。
会上，亚历山大被任命为反对波斯的联盟统帅，领导对波斯的复仇战争。
然而，亚历山大并没有立即发动对波斯的进攻，他认为在进军之前，必须扫荡北部和西部，清除前进路上的障碍，确保后方基地马其顿的安全。
前335年，亚历山大亲自率军出征马其顿北部的色雷斯，为东征小亚细亚稳固北部防线，并报复前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷袭和战利品的盗窃。
在多瑙河打败特里巴利后，亚历山大继续进军，打败了威胁马其顿西北的伊利里亚人。
然而，就在亚历山大在北方征战之际，希腊各邦误传他已在多瑙河战场阵亡。
底比斯率先起事，杀死留驻的马其顿官员，围攻驻扎在卫城卡德米亚的马其顿军。
雅典和伯罗奔尼撒各邦也加入了反马其顿运动，但态度较为谨慎。
，！
亚历山大闻讯后，迅速从伊利里亚赶回，仅用了14天便抵达底比斯。
底比斯的抵抗迅速失败，城市被彻底摧毁。
亚历山大将底比斯的国土分给盟友，并将大部分底比斯居民卖为奴隶，只有神庙和诗人品达的住所幸免于难。
港口被封锁的雅典随后也放弃了抵抗，希腊各邦纷纷派使节向亚历山大谢罪。
不到两年的时间，亚历山大就稳固了他在希腊的地位。
在科林斯召开的希腊同盟大会上，各邦重申拥立亚历山大为希腊盟主，支持他东征波斯。
尽管在亚历山大东征期间，希腊各邦仍有反马其顿的运动，但均未能成功。
三、初战告捷前334年，亚历山大以马其顿和希腊联军最高统帅的身份，出征小亚细亚，标志着他东征波斯的开始。
这次远征不仅是为了报父仇，更是为了“解放”
小亚细亚的希腊城邦，以及满足马其顿贵族和希腊奴隶主从战争中掠夺领土、财富和奴隶的欲望。
亚历山大带着由马其顿和其他希腊城邦组成的约30，000至40，000步兵和4，000至5，000骑兵，以及160艘战舰，渡过了希里帕（今达达尼尔海峡）。
尽管国库空虚，他只带了30天的补给，但这并未阻挡他的决心。
亚历山大首先访问了特洛伊，与将军帕曼纽带领的其余部队会合，继续向波斯地方总督的要塞进军。
附近的两个希腊城市已经独立于波斯，不希望被“解放”
，而亚历山大的部队急需通过征服得到补给。
波斯的希腊雇佣军统帅、罗德斯的蒙农建议焚烧周边的田地，但波斯地方总督出于对财产的怜惜，未采纳这一建议。
波斯边疆省份的三位总督，包括波斯国王大流士三世的驸马，联兵4万人（其中2万波斯骑兵，2万希腊雇佣兵）在马尔马拉海南岸的格拉尼库斯河与亚历山大正面交战。
这是亚历山大和波斯军队的第一次交锋。
波斯军占据格拉尼库斯河右岸高地，严阵以待。
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